Program internet: © telnet Magyarország Rt.

ACE-gátlás versus Angiotensin receptor blokád Dr. Kancz Sándor A Renin Angiotensin Aldosterone Rendszer szerepe ma már bizonyítottan alapvető a cardiovascularis betegségek pathogenezisében és progressziójában. Az ACE-gátlás 1977-ben elindult története során birtokunkba került adatok igazolták, hogy az ACE-inhibició indikációs területe ma már a hypertoniától a cardiovascularis prevencióig terjed, és a diabteses és a nem diabeteses nephropathia is az indikációk közé tartozik. Ugyanakkor ma már ismert, hogy a RAS ACE-gátlókkal történő gátlása inkomplett, mivel Angiotenzin II (ATII) nem ACE-mediálta utakon is képződhet. Ez a tény valamint az ACE-gátló kezeléshez társuló leggyakoribb mellékhatás a száraz köhögés vezetett egy másik RAS-modulátor gyógyszercsoport az ATII-receptor blokkolók (ARB) kifejlesztéséhez. Mivel az AII-receptor antagonisták magát a receptort gátolják, az AII hatásainak gátlása független az AII képződésének útjától. Ugyanakkor az ARB-k nem gátolják a bradykinin lebontását, melyről feltételezik, hogy fontos vazodilatátor és endothelprotektív anyag. A jelenleg ismert ARB-k AT1-receptort gátolják. Ez felelős az AII káros hatásaiért, míg az AT2-receptorok aktívációja vazodilatációt okoz, gátolja a proliferatív és hypertrophiát okozó mechanizmusokat.. Az ARB-kal kapcsolatban számos remény megfogalmazódott, úgy mint a teljesebb RAS-blokád illetve a jobb tolerálhatóság, illetve a napi egyszeri adagolás miatti jobb complience. Ugyanakkor más ACE-gátló mellékhatásokkal (hypotonia, hyperkalaemia, angiooedema, renalis dysfunctio) velük kapcsolatban is számolni kell. Indikációs területek: Hypertonia: Az ARB-k jelenleg legelfogadottabb indikációja a hypertonia. Mellékhatás profiljuk kedvező, jól tolerálhatók idős korban is, legtöbbjük naponta egyszer alkalmazandó. Nem okoznak reflextachycardiát, antihypertenzív hatásuk pedig nem függ a nemtől, kor, etnikai hovatartozástól és az idősek is jól toletrálják. Ugyanakkor fiatal gyógyszercsoportról lévén szó a már az ACE-inhibícióról bebizonyosodott az antihypertenzív hatáson túl mutató kedvező effektusok a receptor antagonistákat illetően a diabeteses nephropathiát (RENAAL,IDNT,) kivéve még nem bizonyítottak. Szívelégtelenség: Szívelégtelenségben (CHF) több kisebb vizsgálat igazolta a AII-blokkolók kedvező haemodynamikai hatását. Mindezek alapozták meg az ACE-gátlók és a receptor antagonisták összehasonlító vizsgálatait. Az ELITE-I vizsgálat 722 idősebb beteg bevonásával végzett CHF-tanulmány volt (Captopril vs. Losartan). Primer végpont: Se-kreatinin emelkedés Másodlagos végpont: Halálozás és vagy CHF miatti hospitalizáció. A primer végpontban nem volt különbség a másodlagos végpontban viszont jelentős különbség (RR: -32%) mutatkozott a Losartan csoport javára, különösen szembetűnő volt a hirtelen halálozás csökkenése. A vizsgálat azonban nem volt alkalmas sem tervezését sem statisztikai erejét illetően annak bizonyítására, hogy a Losartan jobb mint a Captopril a CHF kezelésére. A RESOLVD tanulmány (Candesartan vs. Enalapril) nem támasztotta alá az ELITE I eredményeit, mivel mind a candesartan monoterápia mind a candesartan+enalapril csoportban trendszintű mortalitás növekedést észleltek. Az alacsony betegszám miatt azonban ez a vizsgálat sem adhatott definitív választ az ACE-gátló vs. ARB kérdésre. A nagy , prospektív, statisztikailag megfelelően megtervezett ELITE II (50 mg Losartan vs. 3x50 mg Captopril) volt hivatott igazolni vagy cáfolni a hypothesist. A tanulmányban nem sikerült szignifikáns különbséget igazolni a két csoport között a következő primer illetve szekunder végpontok között: összhalálozás, hirtelen halálozás, reszuszcitáció. A Losartan tolerálhatósága jobbnak bizonyult. Mivel az ACE-gátlás nem jelent teljes RAAS-blokádot, a az ACE-gátlás és ARB-terápia együttes adásának is van elméleti alapja. Különös megfontolás ebben a helyzetben az, hogy a fenti kombinációban a bradykinin nem bomlik le. Azaz a kombináció optimális RAAS-blokádot nyújt és a bradykinin számos kedvező hatása is megmarad. Az első nagy, prospektív, a kombinált terápiát ACE-gátlóval szemben vizsgáló tanulmány a Val-HeFT vizsgálat (Captopril vs Captopril + 2x160 mg Valsartan). A primer végpontként meghatározott összhalálozásban nem volt különbség a két csoportban, míg a kombinált mortalitás és morbiditás végpont 13%-kal (p= 0.009) csökkent a kombinált csoportban. A morbiditás csökkenés elsősorban a CHF miatti hospitalizáció csökkenésére volt visszavezethető (RR: -27%, p=0.00001). A vizsgálatban a végpontokat illetően kedvezőtlen trendet lehetett kimutatni az ACE-inhibitort és b-blokkolót is kapó betegek között. A CHARM vizsgálat további adatokat szolgáltathat az ARB+ACE-inhibitor együttes adásával kapcsolatban. Szívelégtelenségben továbbra is az ACE-gáló kezelés számít standard kezelésnek. ARB-terápia ACE-intolerancia esetén alternatívaként szolgálhat. Nem javasolt rutinszerűen ARB-kezelés alkalmazása ACE-inhibitorral és b-blokkolóval együttesen kezelt betegekben. Myocardialis infarctus: Az ACE-gátló kezelés mind az infarctus akut szakában mind a postinfarctusos szakban alapkezelésnek számít. AZ ARB-kezeléssel kapcsolatban myocardialis infarctusban még nem állnak rendelkezésre releváns adatok. Az ARB-kezelés lehetséges szerepét tisztázni hivatottak a következő vizsgálatok: VALIANT, OPTIMAAL Prevenció: A HOPE-vizsgálat igazolta az ACE-gátlás preventiós hatását cardiovascularis betegségek szempontjából fokozott rizikójú betegekben. Ez a felismerés azóta már számos alapvető nemzetközi és hazai ajánlásba bekerült. AZ ARB-kezelés lehetséges szerepét az ONTARGET vizsgálat fogja tisztázni. Nephropathia: Ma már teljesen egyértelmű, hogy az ACE-gátlás mind diabeteses mind nem diabeteses nephropathiában alapvető terápiás eszközünk. Több már említett ARB-vizsgálat placébóval szemben igazolta az ARB-kezelés nephroprotektív. Összefoglalás: Jelenleg az ARB-kezelés a legtöbb indikációban az ACE-gátlás alternatívájaként szerepelhet. Számos kérdést a jelenleg is folyamatban lévő vizsgálatok hivatottak megválaszolni. Irodalomjegyzék: Givertz MM. Manipulation of the Renin-Angiotensin System Circulation 2001:104:e14-e18 Hunt SA, Baker DW, Chin mh et al: ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart failure in the Adult: Executive Summary - A report of The American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines J Am Coll Cardiol 2001,38:2001-13 McMurray J, Angiotensin receptor blockers for chronic heart failure and acute myocardial infarction Heart, 2001,86:97-103 Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al: Effects of an angiotensin -converting-receptor inhibitor ramipril, on cardiovascular events in high risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl Med 2000,342:145-153 Brenner BM, et al: Effects of Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Nephropathy N Eng J Med 2001,345:861-870 Lewis EJ: Renopretective Effect of the Angiotensin-Receptor Antagonist Irbesartan in Patients with Nephropathy Due to Type 2 Diabetes N eng J Med 2001,345:851-861