Program internet: © telnet Magyarország Rt.

A hypertonia gyógyszerkombinációs kezelése. Mikor?, Melyiket?, Mennyit? Dr. Nagy Viktor (Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Belgyógyászati Klinika) A hypertoniás betegek túlnyomó többsége az enyhe kategóriába sorolható, nekik néha egy vérnyomáscsökkentővel is normalizálni lehet a vérnyomásukat. A betegek egy másik kicsi csoportjának 3 szer kombinációjával sem lehet 140/90 Hgmm alá csökkenti a vérnyomását, ők a rezisztens hypertoniások. Diabetes mellitusban, vagy proteinuriával járó parenchymás vesebetegségben még alacsonyabb tensiot kell elérni, amihez az angiotensin konvertáló enzim (ACE)-gátló monoterápia gyakran kevés. A hypertonia gyógyszerkombinációs kezelése tehát sokszor szükséges. A hypertonia fix dózisú kombinációs készítményekkel történő kezelése az 1960-as évek elején kezdődött. Először a reserpin + hydralazin + hydrochlorothiazid, az a-methyldopa + hydrochlorothiazid és a thiazidok + káliumspóroló diureticumok változatos kombinációi jelentek meg. Ezt később követte a direticum kombinálása b-blokkolóval (BBl), központi idegrendszeri szerrel és ACE-gátlóval. Az elmúlt néhány évben bevezetett kedvező kombinációk pedig a következők: calcium csatorna blokkoló (CaA)+ACE-gátló, diureticum+angiotensin II 1-es típusú receptorának (AT1) blokkolói. Kezdetben még kifejezetten nagy dózisokat kombináltak, míg az utóbbi években forgalomba kerültek "igen alacsony dózisú" fix kombinációk (pl.: diureticum+ACE-gátló), amelyeket a placebo szintű mellékhatásprofil jellemez. A fix kombinációk előnyei a következők: nagyobb betegcompliance, megfelelő dózisválaszték esetén egyszerűbb gyógyszertitrálás, gyorsabb vérnyomáscsökkenés, az egyes készítményeknél nagyobb vérnyomáscsökkenés és több reagáló, az összetevők additív, vagy szinergista hatása révén, a mellékhatások csökkentése a dózisok csökkentése következtében (az un. igen kis dózisú fix kombinációs kezelés -pl. ACE-gátló+diureticum- placebo szintű mellékhatás-profilt eredményez), egy szer mellékhatásának megszüntetése a másik szer fő-, vagy mellékhatásával (pl. thiazid okozta hypokalaemia ACE-gátló hozzáadásával), gyakran, bár nem minden esetben csökkenő költségek. Hátránya elsősorban az, hogy a gyártók saját koncepciójukat kényszerítik rá az orvosokra, leveszik vállukról a "gondolkodás" terheit. Először a JNC VI ajánlásban fogalmazták meg azt, hogy a fix dózisú kombinációk első választható szerei a vérnyomáscsökkentő kezelésnek (összesen 29 kombinációt). Maga a kombinációs kezelés természetesen nem szűkíthető le a fix kombinációk alkalmazására, sőt a magyar választék a lehetőségekhez képest kifejezetten szegényes. A vérnyomáscsökkentő kezelés a vérnyomást szabályozó mechanizmusok valamelyikére hat. A hatásra a szervezet kompenzáló mechanizmusok beindításával válaszol. Kombinációs készítményekkel akkor lehet igazán hatékony vérnyomáscsökkenést elérni, ha az egyik szerrel provokált kompenzáló mechanizmus egy másik szerrel blokkolható. Lehetőségek: a diureticumok csökkentik a plasmavolument. A szervezet erre a renin-angiotensin-aldoszteron rendszer (RAAS), valamint a sympathicus rendszer aktivációjával reagál. Ez logikailag egyértelműen és a tapasztalatok szerint igen hatékonyan csökkenthető ACE-gátló, BBl, AT1-blokkoló hozzáadásával. a béta receptor blokkolók, továbbá az összes sympathicus idegrendszeri gátló Na-retentiot okoznak, a kompenzálás a vese-véráramlás- és/vagy a perctérfogat csökkenésével megy végbe. Diureticum adása kivédi a kompenzálást. a vazodilatátorok tachycardiát és Na-retentiot provokálnak, amelyet a BBl-k és a diureticumok szüntetik meg. A már említett mellékhatás-csökkentés lehetőségeire néhány példa: a thiazidok provokálta hypokalaemia ACE-gátlóval, AT1-blokkolóval, vagy káliumspóroló diuretikummal tompítható. tipikus CaA mellékhatás a lábszároedema, amely gyakran mérsékelhető ACE-gátló hozzáadásával. A vérnyomás csökkentésén túl fontos szempont a cardiovascularis rizikó csökkentése: ACE-gátló+CaA kombináció kifejezetten kedvezően csökkenti a bal kamra hypertrophiát, a proteinuriát és lassítja a veseelégtelenség progresszióját. a diureticumok alkalmanként kismértékben ronthatják a lipidprofilt, ez enyhíthető ACE-gátló hozzáadásával. További fontos és érdekes kérdés a mellékhatásokhoz kapcsolható. A vérnyomáscsökkentők az alkalmazott dózis kisebb-nagyobb tartományában úgy csökkentik a vérnyomást, hogy az összefüggés linearis, de ez az igen kicsi és a túlzottan nagy dózisokra nem igaz, ott az összefüggés logaritmikus. Hasonlóan függ össze az adott dózis a fellépő mellékhatásokkal. Ha egy szer hatékonyságának bármely összetevőjét (vérnyomáscsökkenés nagysága, reagálók száma) vizsgáljuk, a maximális hatás 20-40 %-a a dózis tízszerezésével elérhető, ekkor a mellékhatások száma elenyésző. Ez igaz a mindennapi terápiás gyakorlatra, hiszen a monoterápiára a hypertoniások 30-40 %-a reagál kedvezően. Ha a dózist újra megtízszerezzük, akkor a hatás általában (de nem mindig) kétszereződik, vagyis elérjük a maximális várt hatás 60-80 %-át, de az egyre nagyobb dózis már egyre kevésbé csökkenti a vérnyomást (sigmoid görbe). Ebben a dózistartományban viszont a mellékhatások száma és mértéke exponenciálisan növekszik, a szer gyorsan toxikussá, vagy tolerálhatatlanná válhat. Megfelelő dózisú kombinációs kezeléssel 2-3 gyógyszer mellékhatást még nem okoz, de a vérnyomás már optimális mértékben csökken. Kedvező kombinációk a következők: thiazid, vagy kacsdiureticum +káliumspróroló diureticum, BBl, ACE-gátló, AT1-blokkoló, alfa-blokkoló, vasodilatator BBl +dihydropyridin CaA, alfa-blokkoló, vasodilatator CaA +ACE-gátló, AT1-blokkoló A randomizált, kontrollált vizsgálatok közül egyértelműen a kombinációs kezelés létjogosultságát igazolta a HOT- (CaCs-blokkoló+bétablokkoló/ACE-gátló) és a PROGRESS-tanulmány (ACE-gátló+diureticum). Kevéssé hatékony kombináció: CaA +diureticum BBl +ACE-gátló, AT1-blokkoló Az eleve kismértékben diureticus hatású CaA-hoz hozzáadott diureticum nyilván nem elsőnek választandó kombináció egy fiatal hypertoniásnak, de izolált systoles hypertoniában szenvedő idős beteg vérnyomását jól csökkenti. A BBl-k és a RAAS-t blokkoló gyógyszerek a sympathicus aktivációt csökkentik és ez csak bizonyos határokon belül kedvező (ValHeFT-tanulmány). Veszélyes kombinációk: BBl +non-dihydropyridin CaA, centrális szer alfa blokkoló +vasodilatator, dihydropyridin CaA káliumspóroló diureticum + ACE-gátló, AT1-blokkoló A túlzott szívfrekvencia-csökkentés szívblokkot, a túlzott vasodilatatio a sympathicus aktiváció fokozásán keresztül palpitatiot, olykor angina pectorist, a túlzott kálium-visszatartás, veszélyes hyperkalaemiát okozhat. Ugyanakkor e szerek kombinációja természetesen nem kizárt (pl. hypokalaemiában), csak veszélyes. A hypertonia gyógyszer-kombinációs kezelése ezért mindig szakszerűen történjen! Ajánlott irodalom: Farsang Cs. (szerk.): A hypertonia kézikönyve. Medintel Könyvkiadó, Budapest, 2000. Oparil S, Weber MA (ed): Hypertension. W.B.Saunders, Philadelphia. 2000. Opie LH (szerk.): Gyógyszeres kezelés a kardiológiában. Springer Hungarica Kiadó Kft., Budapest, 1998.