Budapesti Cardiovascularis Symposium

Experimentális terápiák szepszisben

Hauser Balázs
Semmelweis Egyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Klinika

Bevezetés: A szeptikus sokk patofiziológiája összetett, kialakulásában és lefolyásában számos tényező, mediátorrendszer vesz részt. Kísérleteinkben az oxidatív stressz, a (K_ATP -csatorna vagy a vazopresszin hiány mediálta) vazodilatáció, az NF-_KB és a PARP (poly-ADP ribóz polimeráz) szerepét vizsgáltuk. A vizsgálatainkban alkalmazott szerek korábban főként rágcsálókon, hipodinám sokkban végzett kísérletek során kedvező keringési hatásokat mutattak. Célunk e molekulák vizsgálata volt egy klinikailag releváns, volumen-reszuszcitált, hiperdinám sertés endotoxémia modellen.
Módszerek: Vizsgálatainkat altatott, lélegeztetett sertéseken végeztük. Instrumentációt és 8 óra posztoperatív stabilizációt követően 24 órás endotoxin (LPS) infúziót és hidroxietil-keményítő-infúzióval (HES) agresszív volumenterápiát kezdtünk. Az első 10 órában az LPS dózisát az artériás középnyomás (MAP) függvényében változtattuk (cél: 35-40 Hgmm). 12 óra iv. LPS után random módon placebót vagy gyökfogó hatású N-acetylcysteint (NAC, 150 mg/kg/óra iv. telítő dózis után 20 mg/kg/óra infúzió); vagy K_ATP -csatorna blokkoló HMR-1402-t (6 mg/kg/óra), vagy vazopresszin analóg terlipressint (TP, 5-15 µg/kg/óra), vagy NF-_KB-gátló 15-deoxy- ^12,14-prosztaglandin-J₂ -t (15d-PGJ₂ , 1µg/kg/perc telítő dózis az 1 órában, majd 0,25 µg/kg/perc), illetve PARP-gátló PJ34-t (10 mg/kg/óra az 1. órában, majd 2 mg/kg/óra) adagoltuk a második 12 órában. A kísérletek során 4 időpontban (LPS előtt illetve 12, 18 és 24 óra múlva - vagyis a terápia kezdete előtt és 6 ill. 12 órával utána) mértük a szisztémás és hepatosplanchnicus hemodinamikai, oxigenizációs és metabolikus változókat (laktát/piruvát arány (L/P), a bél és a máj laktát-egyensúly, ileomukózális-artériás PCO₂ -különbség (i-aPCO₂ ) valamint NO-termelés (kilégzett NO illetve vér nitrát/nitrit-koncentráció) és az oxidatív stressz paramétereit (glutathion, 8-isoprosztán).
Eredmények: Az LPS-infúzió hatására hyperdinám keringés (emelkedett perctérfogat (CO), vazodilatáció, progresszíven romló vérnyomás (MAP)) és acidózis alakult ki, romló oxigenizációs, metabolikus valamint oxidatív stressz paraméterek kíséretében.
A NAC-terápia a glutathionszint szignifikáns emelkedése ellenére semmilyen LPS-indukálta keringési illetve metabolikus paramétert nem befolyásolt kedvezően, ráadásul a 8-izoprosztán szintet tendenciájában kismértékben emelte is. Ennek oka valószínűleg az, hogy a nem enzimatikus antioxidánsok a szervezet redox státuszától függően akár pro-oxidatív hatást is kifejthetnek.
A HMR-1402 csak átmenetileg, az első órában stabilizálta a MAP-t, azonban később csökkentette a CO-t főként a szívfrekvencia csökkenése következtében. A HMR-1402 terápia jelentősen emelte a vér laktátszintjét és rontotta a L/P-t mindegyik vizsgált régióban, mely a citoszol romló redox státuszát és így a mitokondriális respirációra kifejtett kedvezőtlen hatását mutatta.
A TP emelte az SVR-t, stabilizálta a MAP-t bár a CO csökkent. Visszaállította a máj artériás puffer válaszát, stabilizálta a hepatosplanchnikus keringést és csökkentette az acidózist ebben a régióban, azonban jelentős hiperlaktátémiát okozott. A várttal ellentétben a vazokonstrikció nem rontotta a splanchnikus keringést, a jelentős laktátszint-emelkedés forrása valószínűleg az izomban és a bőrben fellépő vazokonstrikció volt.
A PJ34 az LPS-indukálta CO-emelkedésen felül növelte a CO-t (szignifikánsan nőtt a verőtérfogat), azonban a MAP-t nem befolyásolta. Normalizálta az i-aPCO₂ -t és javította a bél metabolikus mutatóit (bél laktát-egyensúly illetve vena portae L/P), azonban a máj metabolizmusra nem volt hatással.
A 15d-PGJ₂ stabilizálta a szisztémás vérnyomást (javította a szív pumpafunkcióját), azonban nem befolyásolt semmilyen más keringési vagy metabolikus paramétert.
Következtetések: Kísérleteink alapján megállapíthatjuk, hogy a szeptikus sokk hátterében álló patomechanizmusok egyenkénti befolyásolásával nem sikerült az endotoxin-indukálta valamennyi eltérést normalizálni. Esetenként súlyos mellékhatások derültek ki.